【药品名称】

通用名：曲美替尼片

商品名：Mekinist

【生产企业】

北京诺华制药有限公司

【成份】

曲美替尼

【作用与适应症】

MEKINIST™作为单药适用为有不可切除的或转移黑色素瘤被FDA-批准的检验检出有BRAFV600E和V600K突变患者的治疗。【见临床研究】。

MEKINIST，与dabrafenib联用，适用为有不可切除的或转移黑色素瘤用一种FDA批准的检验检出有BRAFV600E和V600K突变患者的治疗。这个适应证是根据显示持久反应率【见临床研究】。尚未证实MEKINIST与dabrafenib联用改善疾病相关的症状和总体生存。

使用限制：MEKINIST作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗【见临床研究】。

【规格】

0.5mg

1mg

2mg

【用法用量】

1. 患者选择

为选择不可切除的或转移黑色素瘤用MEKINIST治疗患者根据在肿瘤样品中存在BRAFV600E和V600K突变【见临床研究】。

2. 推荐给药

MEKINIST的推荐剂量方案为：

作为单药2mg口服每天1次

2mg口服每天1次与dabrafenib联用150mg口服每天2次。连续治疗直至疾病进展和发生不能接受的毒性。MEKINIST作为单药，和MEKINIST与dabrafenib联用，至少进餐1小时前和餐后2小时【见临床药理学】。在下一次MEKINIST剂量12小时内不要服用丢失剂量。当与dabrafenib联用给药时，在每天的相同时间服用MEKINIST剂量每天1次或早晨给药和傍晚给予dabrafenib。

3. 剂量调整

对新原发性皮肤恶性病：无需剂量调整。

对新原发性非-皮肤恶性病：无需对MEKINIST调整剂量，如与dabrafenib联合使用，在发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib。

【副作用与不良反应】

说明书另外节中更详细讨论下列不良反应：

新原发性恶性病【见警告和注意事项】

出血【见警告和注意事项】

静脉血栓栓塞【见警告和注意事项】

心肌病【见警告和注意事项】

眼毒性【见警告和注意事项】

间质性肺疾病【见警告和注意事项】

严重皮肤毒性【见警告和注意事项】

严重发热反应【见警告和注意事项】

高血糖【见警告和注意事项】

【禁忌】

无。

【注意事项】

开始MEKINIST与dabrafenib联用前复习对dabrafenib完整处方资料。Dabrafenib作为单药下列严重不良反应，可能发生在当MEKINIST与dabrafenib联合使用时，在对MEKINIST完整处方资料没有描述：

在有BRAF野生型黑色素瘤患者中促进肿瘤。

在有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者溶血性贫血。

1. 新原发性恶性病

当MEKINIST与dabrafenib联合使用时和与dabrafenib作为单药可能发生新原发，皮肤和非皮肤恶性病[参考对dabrafenib完整处方资料]。

皮肤恶性病：

在试验2中，接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中基底细胞癌的发生率增加，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中发生率9%(5/55)与之比较，接受dabrafenib作为单药患者为2%(1/53)。接受MEKINIST与dabrafenib联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28至249天而接受dabrafenib作为单药患者为197天。

皮肤鳞状细胞癌(SCC)，包括角化棘皮瘤，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生7%和接受dabrafenib作为单药为19%。联用臂至cuSCC诊断时间范围为136至197天和接受dabrafenib作为单药臂中为9至197天。

在接受dabrafenib患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受MEKINIST与dabrafenib联用55患者无一例发生。

在MEKINIST与dabrafenib联用开始前，当用治疗每2个月，和联用终止后直至6个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对MEKINIST和dabrafenib无剂量调整的建议。

非-皮肤恶性病：

根据其作用机制，dabrafenib可能促进通过突变和其他机制有RAS的激活的恶性病生长和发育[参考对dabrafenib的完整处方资料]。在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中，被鉴定4例非-皮肤恶性病：KRAS突变-阳性胰腺癌(n=1)，复发性NRAS突变-阳性结肠直肠癌(n=1)，头和颈癌(n=1)，和胶质母细胞瘤(n=1)。

密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与dabrafenib联合使用，发生非-皮肤恶性病患者中对MEKINIST不要求剂量调整。在发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib。

2. 出血

当MEKINIST与dabrafenib联合使用时可能发生出血，包括重大出血被定义为在关键区域和器官症状性出血。

在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致任何出血事件发生率和严重程度增加：MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者为16%(9/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。

MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者颅内和胃出血重大出血事件发生5%(3/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者53例中无一例。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者2例(4%)致命性颅内出血。

对所有4级出血事件和对任何没有改善的3级出血事件永久终止MEKINIST，和也永久终止dabrafenib如联合给药。对3级出血事件不给MEKINIST直至3周;如改善在较低剂量水平恢复。对3级出血事件不给dabrafenib;如改善在较低剂量水平恢复。

3. 静脉血栓栓塞

当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生静脉血栓栓塞。

在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的发生率增加：55例用MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者7%(4/55)与之比较53例用dabrafenib作为单药治疗患者没有。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者1例(2%)肺栓塞是致死性的。

忠告患者如他们发生DVT和PE的症状立即求医，例如气短，胸痛，和臂和腿肿胀。对危及生命PE永久终止MEKINIST和dabrafenib。对无并发症DVT和PE至3周不用MEKINIST;如改善，可能在较低剂量水平恢复MEKINIST。不要调整dabrafenib的剂量【见剂量和给药方法】。

4. 心肌病

当MEKINIST是作为但要给予和当使用与dabrafenib联用时可能发生心肌病。

在试验1中，7%(14/211)用MEKINIST治疗患者发生心肌病(被定义为心衰，左室功能不全，和左室射血分数降低[LVEF])；在试验1中无化疗-治疗患者发生心肌病。在试验2中，心肌病MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发生9%(5/55)和用dabrafenib作为单药治疗患者没有。对试验1用MEKINIST治疗患者心肌病发作中位时间为63天(范围：16至156天)和对试验2为86天(范围：27至253天)。

在试验1中2/5患者和在试验2中5/14患者在用MEKINIST治疗的头一个月内被鉴定心肌病。在试验1中心肌病的发展导致剂量减低(7/211)和/或终止(4/211)研究药物，和在试验2中导致剂量减低(4/55)和/或给药中断(1/55)。在试验1中10/14(71%)患者和在试验2中所有5患者心肌病解决。

跨越MEKINIST的临床试验或作为单药给予(N=329)，和与dabrafenib联用(N=202)，分别11%和8%患者发生心肌病的证据(LVEF减低至低于结构的正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥10%)。在单药和联合试验分别有5%和2%显示LVEF减低低于结构正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥20%。

MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用开始前，开始后1个月，和用治疗后在2-至3-个月间隔通过超声心动图和多闸门式造影[multigatedacquisition，MUGA]扫描评估LVEF。

不用MEKINIST治疗直至4周如果绝对LVEF值从治疗前值减低10%低于正常低限。对症状性心肌病和持久，无症状性LV功能障碍在4周内没有解决，永久终止MEKINIST和不用dabrafenib。心脏功能恢复在相同剂量恢复dabrafenib【见剂量和给药方法】。

5. 眼毒性

视网膜静脉阻塞(RVO)：

跨越所有的MEKINIST临床试验，RVO的发生率是0.2%(4/1，749)。RVO可能导致黄斑水肿，视力功能减低，新生血管形成，和青光眼。

对报告视力丧失和其他视力障碍患者紧急地(24小时内)进行眼科评价。有RVO记录患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量【见剂量和给药方法】。

视网膜色素上皮脱离(RPED)：

MEKINIST被作为单药给药和当与dabrafenib联合使用可能发生RPED。在试验1中和试验2，在试验1中治疗前和治疗期间定期进行眼科检查包括视网膜评价，接受MEKINIST患者1例(0.5%)发生RPED和化疗-治疗患者未鉴定RPED病例。

跨越

MEKINIST的所有临床试验，RPED的发生率是0.8%(14/1，749)。视网膜脱落是常常双侧和多灶性，发生在视网膜黄斑区。RPED导致视力减低，MEKINIST给药中断后中位11.5天后解决(范围：3至71天)，虽然在至少几例中眼部相干断层扫描[OcularCoherenceTomography，OCT]异常持续超过1个月。

在试验2中，1例(2%)接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生RPED。

在任何时间，如可以得到患者和与基线比较报告视力障碍进行眼科评价。如果RPED被诊断不用MEKINIST。如果3周内重复眼科评价记录RPED消散，在较低剂量水平恢复MEKINIST。如3周后没有改善终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量【见剂量和给药方法】。

葡萄膜炎和虹膜炎：

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生葡萄膜炎和虹膜炎[参考对dabrafenib完整处方资料]。

MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者1%(2/202)发生葡萄膜炎。

在临床试验中采用对症治疗包括甾体激素和散瞳滴眼剂。监视患者葡萄膜炎视力体征和症状(如，视力改变，畏光，眼痛)。如被诊断，不给dabrafenib直至6周葡萄膜炎/虹膜炎解决至0-1级。如无改进，永久终止dabrafenib。如IfMEKINIST与dabrafenib联用，不要调整MEKINIST剂量【见剂量和给药方法】。

6. 间质性肺疾病(ILD)

在MEKINIST的临床试验中(N=329)作为单药，2%患者发生间质性肺炎[ILD]和肺炎。

在试验1中，用MEKINIST治疗患者2%(5/211)发生ILD和肺炎；所有5例患者需住院。至首次表现ILD和肺炎中位时间为160天(范围：60至172天)。在存在新和进展性肺症状和发现包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液，和浸润，悬而未决临床问题患者不给MEKINIST。对被诊断有治疗-相关ILD和肺炎患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联用，不要调整dabrafenib剂量【见剂量和给药方法】。

7. 严重发热反应

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生任何严重程度伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰，严重发热性反应和发热。[参考对dabrafenib完整处方资料]。当MEKINIST与dabrafenib联用与dabrafenib作为单药比较发热发生率和严重程度增加【见不良反应】。

在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发热(严重和非-严重)的发生率为71%(39/55)和dabrafenib作为单药治疗患者为26%(14/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，任何严重程度的严重发热性反应和发热伴有低血压，寒颤，和畏寒发生25%(14/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。

在试验2中发热合并有畏寒/寒颤51%(28/55)，脱水9%(5/55)，肾衰4%(2/55)，和昏厥4%(2/55)患者。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，发热开始发病中位时间为30天与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为19天;联用中位发热时间为6天相比较dabrafenib作为单药为4天。跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(N=202)临床试验，发热的发生率为57%(116/202)。

101.3ºF和更高的发热不给dabrafenib。对高于104ºF发热不给MEKINIST。对任何严重发热反应和发热伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰不给dabrafenib和MEKINIST和评价感染体征和症状。对不良反应推荐剂量调整参考表2【见剂量和给药方法】。当恢复MEKINIST和dabrafenib可能需要用退热药预防。

8. 严重皮肤毒性

MEKINIST作为单药和当与dabrafenib联用给药时可能发生严重皮肤毒性。dabrafenib作为单药也可能发生严重皮肤毒性【参考dabrafenib完整处方资料】。

在试验1中，任何皮肤毒性的总体发生率，其中最常见为皮疹，痤疮样皮疹，掌足红肿综合征，和红斑，MEKINIST治疗患者中87%和化疗-治疗患者13%。MEKINIST治疗患者严重皮肤毒性发生12%。

MEKINIST治疗患者皮肤毒性需要住院发生6%，大多数常见皮肤继发感染需要静脉抗菌素和严重皮肤毒性无继发感染。在比较中，没有用化疗治疗患者需要对严重皮肤毒性和皮肤感染住院。

MEKINIST治疗患者皮肤毒性发病中位时间为15天(范围：1至221天)和皮肤毒性消散中位时间为48天(范围：1至282天)。需要减低MEKINIST剂量患者12%和有皮肤毒性患者1%需要永久终止MEKINIST。在试验2中，对接受MEKINIST与dabrafenib联用患者(65%[36/55])与接受dabrafenib作为单药患者(68%[36/53])比较任何皮肤毒性的发生率相似。

MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者皮肤毒性发病中位时间为37天(范围：1至225天)和皮肤毒性消散中位时间为33天(范围：3至421天)。没有患者需要为皮肤毒性减低剂量和永久终止MEKINIST和dabrafenib跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(n=202)临床试验，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者严重皮肤毒性和皮肤继发感染需要住院发生2.5%(5/202)。

如联用，对不能耐受和严重皮肤毒性不给MEKINIST，和dabrafenib。有改善和3周内从皮肤毒性恢复患者MEKINIST和可在较低剂量水平恢复dabrafenib【见剂量和给药方法】。

9. 高血糖

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药时可能发生高血糖。用dabrafenib作为单药高血糖需要增加，和开始和口服降糖药治疗剂量[参考dabrafenib完整处方资料]。

在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者根据实验室值3级高血糖的发生率为5%(3/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗时当临床上适当时，监视有预先存在糖尿病和高血糖患者血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状。

10. 胚胎胎儿毒性

根据其作用机制，MEKINIST可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。在兔中在MEKINIST剂量大于等于暴露约推荐临床剂量人暴露0.3倍导致胚胎毒性和流产。如患者妊娠期间使用此药，和如服用此药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害【见特殊人群中使用】。

忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4个月用MEKINIST使用高效避孕。忠告患者当MEKINIST与dabrafenib联用给药使用高效非-激素方法避孕，因为dabrafenib可能市激素避孕药失效。忠告患者当服用MEKINIST如她们成为妊娠，和如怀疑妊娠，联系其卫生保健提供者【见特殊人群中使用】。

【药物相互作用】

在体外Trametinib不是CYP酶和人P-糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。

根据体外研究，trametinib在临床相关全身浓度0.04μM时不是CYP450包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4，和转运蛋白的抑制剂包括人有机阴离子转运多肽(OATP1B1，OATP1B3)，P-gp，和BCRP。在体外Trametinib是CYP2C8抑制剂。

Trametinib在体外是CYP3A4的诱导剂。根据交叉-研究比较，口服给予trametinib2mg每天1次与依维莫司everolimus5mg每天1次，对依维莫司的AUC和Cmax没有临床重要影响。

Trametinib2mg每天与dabrafenib150mg每天2次的共同给药导致dabrafenib的AUC增加23%，去甲基-dabrafenib的AUC增加33%，而当与任一药物单独给药比较时trametinib和羟基-dabrafenib的AUC无变化。

【包装】

0.5mg片：黄色，改进椭圆，双凸，薄膜包衣片一面凹陷有‘GS’和对面有‘TFC’和可得到30片瓶(NDC0173-0849-13)。

1mg片：白色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹陷有‘GS’和对面有‘LHE’和可得到30片瓶(NDC0173-0858-13)。

2mg片：粉色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹陷有‘GS’和对面有‘HMJ’和可得到30片瓶(NDC0173-0848-13)。

【药物分类】

蛋白激酶抑制剂