【药品名称】

通用名：阿巴卡韦拉米夫定片

商品名：克韦滋

【生产企业】

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA

【成份】

本品为复方制剂，其组分为硫酸阿巴卡韦和拉米夫定。

【作用与适应症】

本品可与其它抗逆转录病毒药联合用药，适用于治疗HIV-1感染。

有关本品治疗HIV-1感染的其它重要信息包括：

本品是一种含有阿巴卡韦的复方制剂。在开始使用本品前，对既往暴露过任何含有阿巴卡韦药物的病史进行审查，以避免对阿巴卡韦过敏患者再次用药（见【注意事项】，【副作用与不良反应】）。

作为三联疗法中的一个组成部分，建议将本品与具有不同药理作用类别的抗逆转录病毒药联合用药，不得与其它核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂联合用药。

【规格】

每片含阿巴卡韦600mg（硫酸盐）和拉米夫定300mg。

【用法用量】

本品应由对治疗HIV感染有经验的医师开具处方。本品可以与食物或不与食物同时服用。

成年患者：本品的推荐剂量为每次一片，每日一次。

因为本品是一种固定剂量复方片剂，无法调整单药给药剂量，故以下情况不应使用本品：

低体重：体重低于40公斤的成人或青少年患者。

肾功能损害：肌酐清除率小于50ml/min的患者（参见【药代动力学】）。

肝功能损害：肝损害患者。

儿童：18岁以下的儿童患者。

本品是一种固定剂量复方片剂，如果患者需要调整给药剂量则无法使用。在复方片剂中一种活性药物成分停止使用或进行剂量调整的情况下，可选用阿巴卡韦和拉米夫定单方制剂。在这些情况下，医师应参阅单方制剂的说明书。

【副作用与不良反应】

在说明书中的其它部分，也对以下不良反应进行了详细的讨论：

严重、有时致命的过敏反应。一项研究表明，阿巴卡韦每日一次给药方法，可导致更严重的过敏反应（见【注意事项】）。

乳酸酸中毒和重度肝肿大（见【注意事项】）。

乙型肝炎急性恶化（见【注意事项】）。

HIV-1 和丙型肝炎混合感染患者的肝代偿失调（见【注意事项】）。

免疫重建炎性综合征（见【注意事项】）。

脂肪再分布（见【注意事项】）。

心肌梗死（见【注意事项】）。

临床试验经验

由于本品的临床研究是在各种不同条件下进行的，因此不能直接将本药在临床研究中的不良反应发生率与其它药物在临床研究中发生率进行比较，而且该发生率不能反映本品在实际治疗过程中的比率。

首次接受治疗的成人患者：赛进（硫酸阿巴卡韦）600mg，每日一次或赛进（硫酸阿巴卡韦）300mg，每日两次治疗期间（均与拉米夫定 300mg，每日一次和依非韦伦 600mg，每日一次联合用药）出现的频率≥5%的临床药物不良反应

（由研究者评定为中度或重度）详见表 1。

^a 与赛进（硫酸阿巴卡韦）300 mg、每日两次治疗组中的受试者相比，赛进 （硫酸阿巴卡韦） 600 mg、每日一次治疗组中受试者出现重度药物过敏反应和重度腹泻的发生率明显较高。与赛进 （硫酸阿巴卡韦）300 mg、每日两次组中 2%的受试者相比，赛进（硫酸阿巴卡韦）600 mg、每日一次治疗组中有 5%的受试者出现了重度药物过敏反应。赛进 （硫酸阿巴卡韦）600 mg、每日一次组中有 2%的受试者出现了重度腹泻，赛进 （硫酸阿巴卡韦）300 mg、每日两次组中的所有受试者均未出现此类事件。

^b 研究 CNA30024，是一项多中心、双盲、对照研究，将 649 例初次接受治疗的 HIV-1 感染成人患者随机分至赛进（硫酸阿巴卡韦）（300mg，每日一次）、益平维（拉米夫定）（150mg，每日两次）和依非韦伦（600 mg，每日一次）或齐多夫定（300 mg，每日两次）、益平维 （拉米夫定）（150 mg，每日两次）和依非韦伦（600 mg，每日一次）组。CNA30024 中对可疑过敏反应采用了双盲查证法。研究者报告，研究盲态阶段，阿巴卡韦组（324 名受试者）和齐多夫定组（325 名受试者）分别有 9%和 3%的患者出现了阿巴卡韦的可疑过敏反应。

实验室异常结果：

赛进（硫酸阿巴卡韦）临床研究中观察到的实验室异常结果包括贫血、中性粒细胞减少症、肝功能检查结果异常以及磷酸肌酸激酶、血糖和甘油三酯水平升高，益平维 （拉米夫定）临床研究中观察到的实验室异常结果包括血小板减少以及胆红素、淀粉酶和脂肪酶水平升高。

研究 CNA30021 结果显示，治疗组之间的治疗中出现的实验室异常情况发生频率相当。

其它不良事件：除了以上列出的不良反应，在阿巴卡韦扩大用药项目中观察的其他不良事件还有胰腺炎和 γ-谷氨酰转移酶增高。

上市后经验

除了在临床研究中报告的不良反应之外，在阿巴卡韦、拉米夫定、和/或本品上市后应用中，还确定了以下不良反应。由于这些报告均属于自发性报告， 报告人群规模未知，因此不能对发生率进行评估。选择这些不良反应的主要依据是：严重程度、报告频率，或与阿巴卡韦、拉米夫定和/或本品存在着可能的因果关系。

阿巴卡韦：

心血管系统：心肌梗死。

皮肤：在将分别与 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症

（TEN）发生有关的药物与阿巴卡韦联合使用的患者中，报告了可疑 SJS 和TEN。由于对阿巴卡韦的过敏反应与 SJS、TEN 的临床体征和症状有重叠，以及有些患者有可能对多种药物过敏，因此阿巴卡韦应停用，且此类情况不应重新开始用药。

此外，阿巴卡韦用药中还报告有多形性红斑。

阿巴卡韦与拉米夫定：

整个身体系统：体脂的再分布/蓄积（见【注意事项】）。 消化系统：口腔炎。

内分泌和代谢：高血糖症。全身反应：虚弱。

血液和淋巴：再生障碍性贫血、贫血（包括单纯红细胞再生障碍性贫血和治 疗中的重度贫血进展）、淋巴结病、脾肿大。

肝炎：乳酸酸中毒和肝脂肪变性（见【注意事项】），治疗后乙型肝炎恶化（见【注意事项】）。

过敏反应：致敏反应（包括过敏反应）、荨麻疹。

肌骨骼系统：肌无力、磷酸肌酸激酶升高、横纹肌溶解。 神经系统：感觉异常、周围神经病、癫痫发作。

呼吸系统：异常呼吸音/哮鸣音。皮肤：脱发、多形性红斑、SJS。

【禁忌】

本品不得用于以下患者：

之前已证实对阿巴卡韦或对本品中的其它组成成分有过敏反应。如果已对阿巴卡韦出现过敏反应，无论HLA-B*5701状况如何，均不得再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物（见【注意事项】，【副作用与不良反应】）。

肝损害（见【注意事项】）。

【注意事项】

过敏反应

通常出现的严重致命性过敏反应是由本品和其它含有阿巴卡韦的药物所致，携带有HLA-B*5701等位基因的患者出现阿巴卡韦过敏反应的风险较高。

建议在使用阿巴卡韦治疗开始前，对HLA-B5701等位基因进行筛查，己知这种方法可以降低出现过敏反应的风险。对于HLA-B5701状况未知或之前对阿巴卡韦耐受的患者，建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查。

对于HLA-B*5701阳性患者，建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行治疗，仅可在密切的医疗监督和特定环境下，潜在获益大于风险时方可采用。

HLA-B5701阴性患者可能会对阿巴卡韦产生过敏反应，但是，这种事件的发生频率明显低于HLA-B5701阳性患者。

如果不能排除过敏反应的可能性，即使诊断有其它可能的诱发原因，无论HLA-B*5701状况如何，均应永久性停用本品。

如下提供了有关过敏反应体征和症状以及临床治疗的重要信息。

过敏反应的体征和症状：

对阿巴卡韦的过敏反应是一种多器官临床综合征，通常具有以下2种或2种以上的体征或症状：

对阿巴卡韦的过敏反应是一种多器官临床综合征，通常具有以下2种或2种以上的体征或症状：

类型1：发热类型2：皮疹类型3：胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻或腹痛）类型4：全身症状（包括全身不适、疲乏或疼痛）类型5：呼吸系统症状（包括呼吸困难、咳嗽或咽炎）

出现单一类型的阿巴卡韦过敏反应的体征或症状的报告频率较低。

在1999年11月至2002年02月的招募期间，9项临床研究的2，670名受试者中有大约8%（n=206，范围：2%至9%）报告出现了阿巴卡韦过敏反应。

在详细数据收集模块中，收集了疑似过敏反应的发生时间和症状等相关数据，症状的发生频率如图1所示。症状通常在阿巴卡韦治疗后的前6周内出现，但也可能在治

疗期间的任何时间点出现。症状发生的中位时间为9天，有89%在前6周内出

现，95%的受试者报告了如上列出5组症状中的2组或2组以上。

其它较为少见的过敏反应体征和症状包括昏睡、肌溶解、水肿、胸部x线检查结果异常（多数为局部浸润）和感觉异常。过敏反应导致了过敏、肝功能衰竭、肾功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和死亡事件的发生。一项研究显示，赛进（硫酸阿巴卡韦）600mg，每日一次的治疗组中有4名受试者

（11%）出现了低血压，并伴有过敏反应。相比之下，赛进（硫酸阿巴卡韦）

300mg每日两次的治疗组出现同样症状的受试者是0例。

一些受试者中因阿巴卡韦过敏反应而引起的体检异常结果包括淋巴结病、粘膜损害（结膜炎和口腔溃疡）和皮疹，皮疹通常为斑丘疹或荨麻疹，但外观可能有所不同。还报告有多形性红斑事件，出现过敏反应时未伴有皮疹。

一些受试者中阿巴卡韦过敏反应引起的实验室异常情况包括肝功能检查参数升高、肌酸磷酸激酶升高、肌酐升高和淋巴细胞减少。

过敏反应的临床治疗：

如果疑似出现过敏反应，应立即停用本品。为了将危及生命过敏反应的风险降至最低，建议在无法排除过敏反应时，即使出现其它可能的诊断结果（如急性发作的呼吸性疾病（如肺炎、支气管炎、咽炎或流感）、胃肠炎或对其它药物过敏），需永久性停用本品。

如果已经对阿巴卡韦产生过敏反应，不得重新使用本品或其它任何含阿巴卡韦的药物，因为在用药后数小时内会出现更加严重的症状，其中可能包括危及生命的低血压和死亡。

在因除过敏反应症状以外的原因而中止本品的治疗后，如果再次开始使用本品或任何含有阿巴卡韦的产品时应谨慎，并仔细评价停用本品的原因，以确保患者不出现过敏反应症状。如果对患者的HLA-B*5701状况尚未明确，则建议在再次开始使用本品前对等位基因进行筛查。

如果无法排除过敏反应，请勿再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在临床治疗中排除过敏反应，则必须永久性停用阿巴卡韦，并且不能对阿巴卡韦进行再次尝试，因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性。

如果鉴定发现并非过敏反应症状，则可再次进行给药治疗，并继续监测过敏反应症状。患者应了解以下内容：再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韦的药物时，可能会出现过敏反应，仅可在患者或其他人能够接受到医疗救护的环境中，才可再次使用本品或给予其它任何含阿巴卡韦的药物。

风险因子：

HLA-B5701等位基因：研究结果显示，携带HLA-B5701等位基因可导致出现阿巴卡韦过敏反应的风险显著增加。

CNA106030（预试验-1）是一项随机、双盲研究，目的旨在评价HLA-B*5701预筛查对初次接受阿巴卡韦治疗的HIV-1感染成人患者（n＝1，650）过敏反应发病率的临床效用。

该研究结果显示，在对HLA-B*5701等位基因进行治疗前筛查并剔除具有等位基因的受试者后，可将阿巴卡韦临床疑似过敏反应的发病率从7.8%（66/847）降至3.4%（27/803）。

根据该研究结果估算，与4%不具有HLA-B5701等位基因的患者发生疑似过敏反应相比，61%的具有HLA-B5701等位基因的患者将在阿巴卡韦治疗期间出现临床疑似过敏反应。

建议在阿巴卡韦治疗开始前，对HLA-B5701等位基因的携带情况进行筛查。对于HLA-B5701状况未知或之前对阿巴卡韦耐受的患者，建议重新使用阿巴卡韦前也要进行筛查。

对于HLA-B*5701阳性患者，建议不要采用含有阿巴卡韦的治疗方案进行开始治疗或重新治疗，仅可在密切的医疗监督和特定环境下，潜在获益大于风险时方可采用。

皮肤斑贴试验作为一项研究工具，不适于阿巴卡韦过敏反应的临床诊断。在所有接受阿巴卡韦治疗的患者中，必须根据临床治疗决策来判定过敏反应

的临床诊断结果。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在临床治疗中排除过敏反应，则必须永久性停用阿巴卡韦，并且不能对阿巴卡韦进行再激发试验，因为这具有导致重度或甚至致死反应的潜在性。

乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大

在核苷类似物（包括阿巴卡韦、拉米夫定和其它抗逆转录病毒药物）单独用药或联合用药过程中，已经报告有乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大（包括致死病例），此不良反应多出现在妇女中。

肥胖和长期暴露核苷药物可能是风险因子，对于对肝病具有任何己知风险因子的患者，在使用本品时应特别小心；但是，对于对肝病不具有己知风险因子的患者，也曾经有报道出现过该不良反应。

对于出现乳酸酸中毒或明显肝毒性（可以包括肝肿大和脂肪变性，即使在还未出现氨基转移酶明显升高的情况下）的临床症状或实验室异常的患者，应该暂停本品的治疗。

HIV-1和乙肝病毒混合感染患者

治疗后肝炎症状加重：

在接受拉米夫定治疗慢性HBV的、非HIV-1感染受试者中进行的临床研究显示，停用拉米夫定后，出现肝炎恶化的临床和实验室迹象。这些恶化症状主要表现为再次出现HBVDNA，还有血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。尽管大多数事件具有自限性，但某些病例中报告了死亡事件。

在HIV-1和HBV双重感染的患者中，将含有拉米夫定的HIV-1治疗方案换用为不含有拉米夫定的治疗方案后，上市后经验中报告了相似事件。这些事件与拉米夫定治疗中止之间的因果关系尚不清楚。

在中止治疗后至少数月内，应在临床和实验室随访中对患者进行密切监测。对于重新使用拉米夫定后，是否会改变治疗后肝炎恶化情况的证据尚不充足。

出现耐受拉米夫定的HBV：

在治疗HIV-1和HBV双重感染受试者的慢性乙型肝炎时，拉米夫定的安全性和有效性尚未确定。在对非HIV-1感染受试者给予拉米夫定治疗慢性乙型肝炎时，检测到出现了耐受拉米夫定的HBV，并导致治疗应答反应程度减小（其它信息见益平维（拉米夫定）片和口服液的完整处方资料）。

在接受含拉米夫定抗逆转录病毒药物用药方案治疗的、同时感染乙型肝炎的HIV-1受试者中，还报告了拉米夫定耐受导致出现乙肝病毒变异体。

在以干扰素和利巴韦林为基础的治疗方案中的应用

体外研究结果显示，利巴韦林可以降低嘧啶核苷类似物（如拉米夫定（本品的一种组成成分））的磷酸化作用。在HIV-1/HCV混合感染受试者中，当利巴韦林与拉米夫定联合治疗时，虽然未有证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用（如HIV-1/HCV病毒抑制作用消失），但是在HIV-1/HCV混合感染受试者中，接受抗HIV-1的抗逆转录病毒药物和α干扰素加或不加利巴韦林时，出现了肝代偿失调（其中有些病例为致命）（见【药理毒理】）。

对于接受伴有或不伴有利巴韦林和本品的α干扰素治疗的患者，需要严密监测与治疗药物有关的毒性反应，特别是肝代偿失调，根据病情应考虑中止本品治疗。如果观察到临床毒性加重，包括肝代偿失调（如Child-Pugh>6），可以考虑减少用药剂量或中止α干扰素、利巴韦林或同时两个药物的治疗（参见干扰素和利巴韦林的完整处方资料）。

免疫重建炎性综合征

在使用抗逆转录病毒药物合并用药治疗（包括本品）的患者中，已经有报道出现了免疫重建炎性综合征。在抗逆转录病毒药物联合治疗的初期，患者的免疫应答反应系统可能会对静止或残余机会性感染产生炎症反应（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎[PCP]、结核病），此时，需要给予进一步的评价和治疗。

在免疫重建设置中，还出现了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Guillain-Barré综合征），但发作时间的变异性较大，可能在治疗数月后出现。

脂肪再分布

在接受抗逆转录病毒药物治疗的患者中，已观察到体脂再分布/蓄积现象，包括向心性肥胖、颈背部脂肪膨大（水牛背）、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“类柯兴综合征外观”。有关这些事件的发生机制和长期后果目前还尚不清楚，因果关系尚未确定。

心肌梗死

在一项已公布的前瞻性、观察性流行病学研究中，探索了抗逆转录病毒疗法联合治疗患者中心肌梗死的发病率，在过去6个月内使用阿巴卡韦治疗后，可使出现心肌梗死（MI）的风险增加。

一项申办者实施的临床研究汇总分析结果显示，与对照组受试者相比，阿巴卡韦治疗组受试者发生心肌梗死的风险并未过度增加。总体上，从观察队列和临床研究中得到的数据并非确定结果。

作为预防措施，在开具抗逆转录病毒药物（包括阿巴卡韦）进行治疗时，应考虑到冠心病的潜在风险，并应采取一定措施使所有增强风险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟）降至最低。

与其它含有阿巴卡韦、拉米夫定和/或恩曲他滨药物的合用

本品是2种核苷类似物（阿巴卡韦和拉米夫定）的固定剂量复方制剂，不应与其它含有阿巴卡韦和/或拉米夫定的药物（赛进（硫酸阿巴卡韦）、益平维（拉米夫定）、双汰芝（拉米夫定和齐多夫定）片、或三协唯（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）片）、或含恩曲他滨的药物（包括ATRIPLA）（依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯）片、EMTRIVA（恩曲他滨）胶囊和口服液、TRUVADA（恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯）片或COMPLER（利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦）联合用药治疗。

在开始使用本品进行联合治疗前，应对考虑与本品联合用药的所有药物的完整处方资料进行咨询。

肾功能受损患者

不建议肾功能受损患者（肌酐清除率<50mL/min）服用本品，因为本品为固定剂量复方制剂，各组分剂量不能调整。

肝功能受损患者

肝功能受损患者禁用本品，因为本品为固定剂量复方制剂，各组分剂量不能调整。

【药物相互作用】

尚未对本品用药进行药物相互作用研究（见【药理毒理】）。

乙醇

阿巴卡韦：阿巴卡韦对乙醇的药代动力学特征无任何影响，乙醇会降低阿巴卡韦的消除，使其总暴露增加（见【药理毒理】）。

基于干扰素和利巴韦林的治疗方案

拉米夫定：在HIV-1/HCV混合感染受试者中，当利巴韦林与拉米夫定合并治疗时，虽然无证据显示其会出现药代动力学和药效学相互作用（即HIV-1/HCV病毒抑制作用消失），但是在HIV-1/HCV混合感染受试者中，接受抗HIV-1的抗逆转录病毒药物和α干扰素，在加或不加利巴韦林时，出现了肝代偿失调（其中有些病例为致命）（见【注意事项】，【药理毒理】）。

美沙酮

阿巴卡韦：增加美沙酮用药对阿巴卡韦的药代动力学特征无临床显著作用。对11位接受美沙酮维持疗法和600mg赛进（硫酸阿巴卡韦）、每日两次（目前推荐给药剂量的两倍）治疗的HIV-1感染受试者研究中，发现口服美沙酮的清除率增加（见【药理毒理】）。大多数患者并不会因该变化而调整美沙酮剂量；但是，少数患者可能需要增加美沙酮剂量。

甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）

拉米夫定：无需对任何药物的剂量进行变更（见【药理毒理】）。对于更高剂量TMP/SMX（治疗PCP所用剂量）对拉米夫定药代动力学的作用，尚未得到任何信息。

【包装】

铝塑泡罩包装，30片/盒。

【药物分类】

治疗HIV感染的抗病毒药，复方