【药品名称】

通用名：注射用重组人凝血因子VIII

商品名：任捷

【生产企业】

辉瑞投资有限公司

【成份】

主要成份：重组人凝血因子VIII

辅料：聚山梨酯80、蔗糖、L-组氨酸、二水合氯化钙、氯化钠等。

【作用与适应症】

血友病A患者出血的控制和预防

本品适用于血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）患者出血的控制和预防。

本品不含血管假性血友病因子，因此不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。

血友病A患者的手术预防

本品适用于血友病A患者的手术出血预防。

【规格】

250IU/瓶；2000IU/瓶。

【用法用量】

用药剂量

本品应在有血友病A患者治疗经验的医师指导下使用。

本品的剂量和治疗持续时间取决于患者因子VIII缺乏的严重程度、出血的部位与范围以及患者的临床状况。应根据患者的临床反应调整给药剂量。在大手术或危及生命的出血事件中，对本品的治疗进行监控尤为重要。

本品所标示的一个国际单位(IU)的因子VIII的活性大约相当于1ml正常人血浆中的因子VIII的含量。所需因子VIII剂量的计算基于实践经验，即每kg体重的1IU因子VIII平均可使血浆因子VIII的活性升高约2IU/dL。可用下面的公式计算所需剂量：

需要剂量（IU）=体重(kg)×因子VIII期望升高值（IU/dL或%）×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]

对下列出血的控制和手术预防，根据以下的出血分类，因子VIII活性不应低于下述相应阶段的特定血浆因子活性水平（以正常值的%或IU/dL表示）。

推荐应用测定血浆中因子VIII活性的方法监测本品的替代治疗，尤其对于外科手术的干预。临床数据支持使用一期法监测本品的治疗。

根据每个血友病A患者当前的治疗方案，应建议在旅行时携带充足的因子VIII产品，以满足预期的治疗需要。应建议患者在旅行之前咨询医师。

使用说明

使用本品包装中所提供的预装注射器中的稀释剂（0.9%氯化钠溶液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药。

配制：

· 在进行下列操作前须洗净双手。

· 在复溶操作中应采用无菌操作（即洁净和无菌）。

· 本品复溶和给药所用的所有物品应在开启其无菌包装后尽快使用，以减少在空气中不必要的暴露。

注意：如输注时需要使用1瓶以上的本品，每瓶药物都应按下列使用说明进行复溶。应移除稀释液注射器，将接合器留在药瓶上，可另用1支一次性大容量无菌注射器，如路厄旋扣注射器（luer lock syringe）抽取每瓶内的复溶物。直到抽取下一瓶药物时，才应当把待抽取药物的稀释液注射器移除，并将大容量路厄旋扣注射器从上一瓶药物中取出插入待抽取药物瓶中。

复溶：

使本品瓶内冻干粉末和预装稀释液的注射器放置至室温。

移除小瓶上的塑料盖，露出胶塞的中央部分。

用酒精棉或使用其它消毒溶液擦拭药瓶顶部，自然晾干。消毒后，切勿用手触摸胶塞，也防止胶塞触及任何物体。

揭开接合器的透明塑料包装保护套。但不要将接合器从包装内取出。

将药瓶放置在一个平整的台面上。握住包装中的接合器，放在药瓶上方。用力下压包装，直到接合器的针头刺入瓶塞内。

如图所示，拿稳稀释液注射推杆底部，并通过严实推压及旋转将注射器推杆的螺纹端装入稀释液注射器柱塞中。操作过程中避免触及注射器的推杆体部。

折断注射器护套的穿孔处，从注射器上折下防启塑料尖嘴护套。不要触摸护套的内侧或注射器尖部。当已复溶的本品不立即使用时，稀释液注射器需要用护套重新盖住，因此需将护套倒置放在一个干净、最不易被环境污染的台面上。

提起接合器的塑料包装并丢弃包装。

将药瓶放在平整的台面上。将注射器尖部插入接合器开口处，顺时针用力旋转推动注射器直到锁定，以将稀释液注射器连接在接合器上。

缓慢下压注射器推杆，将所有稀释液注入药瓶内。

保持注射器与接合器相连接，轻轻摇晃药瓶内的液体，直到粉末溶解。注意：注射前应肉眼检查最终溶液有无颗粒物质；此溶液应为无色澄清至淡乳白色，否则应丢弃另使用新的本品。

倒置药瓶，缓慢将溶液吸入注射器内。

缓缓地逆时针旋转拔出注射器，将注射器与接合器分离。丢弃药瓶与接合器。

注意：如果不立即使用，应小心盖上注射器护套。不要触摸注射器尖部或注射器护套的内侧。

给药前，复溶后的溶液可在室温下保存。但必须在复溶后3小时内给药。

本品复溶后含有聚山梨酯80，已知其可增加邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)盐(DEHP)从聚氯乙烯(PVC)在中的溶出。在本品的配制和给药（包括在PVC容器中的保存时间）过程中应予以注意。应严格按照【用法用量】中的建议使用本品。

给药：

使用本品包装中提供的预装注射器内稀释液（0.9%氯化钠溶液，4ml）复溶本品后，静脉注射给药。给药前应检查本品中有无颗粒物及是否变色。

注射本品时，应使用本品包装中所提供的静脉输液针和预装稀释液注射器，或一次性无菌注射器（如大容量的路厄旋扣注射器）。此外，应使用所附接合器从药瓶中抽吸溶液。

将注射器连接到附带的静脉输液针的螺旋口端。

扎好止血带，用酒精棉擦拭注射部位。

进行静脉穿刺。将静脉输液针的针头刺入静脉内，取下止血带。应在几分钟内完成本品静脉注射。根据患者的舒适程度决定注射速度。

复溶后的本品不能与其它药品共用同一导管或容器。

注射完毕后，取下并丢弃静脉输液针。将所有未使用的溶液、空瓶及使用过的针头和注射器弃入合适的容器内，以防处理不当伤及他人。

【副作用与不良反应】

安全信息汇总

使用本品的患者偶见超敏反应或变态反应（可能包括血管性水肿、注射部位烧灼感和刺痛感、寒战、潮红、全身性荨麻疹、头痛、荨麻疹、低血压、嗜睡、恶心、躁动、心动过速、胸闷、麻刺感、呕吐、喘息），在某些情况下可能发展成为严重的过敏性反应（包括休克）（参见【警告和注意事项】）。

如果发生任何被认为与本品的给药相关的不良反应，应根据患者的反应降低静脉注射速度或终止注射本品。

本品可能存在微量仓鼠蛋白。在极罕见情况下，观察到仓鼠蛋白抗体形成，但不存在临床后遗症。在一项研究中，113位既往接受过治疗的患者(PTP)中，有20位(18%)曾出现抗CHO抗体滴度升高，并且无任何明显的临床效果。

在血友病A患者的治疗过程中，已知会出现因子VIII中和抗体（抑制物）。与所有凝血因子VIII产品一样，应当监测抑制物形成情况，应用Nijmegen改良的Bethesda法，以Bethesda单位(BU)滴定。如果出现这种抑制物，会出现临床应答不足。在此情况下，建议与专科血友病中心取得联系。

不良反应列表

按照MedDRA系统器官分类（SOC和首选术语级别）。不良反应发生率按以下评估：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）和偶见（≥1/1，000至<1/100）。下表列出本品临床试验中报告的不良反应。包括655名受试者（554列PTP，101例PUP）的汇总临床试验中根据治疗中出现的全因不良事件计算得出。以下不良反应发生率按严重程度递减顺序列出。

免疫原性（中和抗体）

临床试验期间和上市后收到的疗效不足报告主要来源于预防使用的患者。产生了抑制物的患者曾报告过疗效不足和/或因子VIII恢复情况不佳的事件，但未发现抑制物的患者也出现过这些情况。疗效不足表现为：特定关节出血、新发现的关节出血、其他出血或患者发现的新部位自发性出血。为了确保充分的治疗反应，必须对每例患者进行个体化的递增剂量并进行监测，尤其是在开始接受本品治疗的初期。

在关键的III期临床研究中（研究310），既往接受过治疗的血友病A患者用本品进行常规预防和按需治疗时，94例受试者使用了至少1剂本品，注射总次数为6775次。这项研究的主要安全性终点是本品因子VIII抑制物的发生率。上述94例患者中有2例患者（2.1%）出现了低滴度的一过性抑制物。

既往未接受过治疗的患者(PUP)使用本品的临床试验正在进行中。在一项临床试验中（研究301），在101位PUP(FVIII:C<2%)中，有32位(32%)形成了抑制物。在62位FVIII:C<1%的患者中，有19位形成了抑制物。101例既往未接受过治疗的患者使用本品前一代产品治疗后有32例（32%）出现抑制物：101例中有16例（16%）为高滴度(≥5Bethesda单(BU))，有16例（16%）为低滴度<5BU)。这些患者中出现抑制物前的暴露天数中位值为12天（范围：3～49天）。在16例高滴度（>5BU）患者中，15例接受了本品前一代产品的免疫耐受诱导(ITI)，在16位低滴度患者中，其中10位已开始ITI。11例在免疫耐受处理后最近一次检测时滴度<0.6BU。

在16例低滴度（≤5BU）患者中，10例接受了本品前一代产品的免疫耐受治疗，其中9例最近一次检测结果<0.6BU。因此，免疫耐受治疗的总体有效性为80%（20/25），高应答者为73%，低应答者为90%。其余6例没有接受免疫耐受治疗的低应答患者中有5例最近一次检测结果<0.6BU。

在自发性上市后报告中，有既往接受过治疗的患者产生高滴度抑制物的报告。

在暴露天数至少为50天的144例成人和儿童经治患者中评估了使用本品后因子VIII抑制物的生成情况。在临床研究中，根据实验室检查FVIII抑制物（部分Nimegen改进的Bethesda抑制物测定）进行了评估。阳性FVIII测试结果的标准为≥0.6BU/mL。在所有研究中，3例（2.1%）受试者出现了因子VIII抑制物。

在所有研究中，在40例不满16岁（25例不满6岁以及15例12至16岁）且暴露天数至少为50天的经治人群患者中评估了安全性。在这些患者中，一例儿童受试者出现了抑制物。

抑制物发生率的贝叶斯（Bayesian）统计分析

在一项贝叶斯统计分析中，应用研究310的试验结果，更新了本品之前的支持性试验中得出的PTP结果。在该试验中，110例受试者中观察到1例新发抑制物，2例复发性抑制物。本品前代产品的经验是113例PTP受试者中1例出现抑制物。此贝叶斯分析表明，该试验人群（真实的）抑制物发生率的95%上限的估计值为4.17%（见表3）。

儿科人群

据报告，一位11岁患者出现囊肿，一位13岁患者出现意识模糊，这些事件可能与本品治疗有关。

在既往接受过治疗的儿童和青少年患者中评估了本品的安全性（在一项研究中，n=18，患者年龄为12-16岁；在一项支持研究中，n=49，患者年龄为7-16岁）。尽管参与研究的儿童数量有限，但与成人相比，7-16岁儿童的不良反应频率有增加的趋势。评估6岁以下儿童使用本品的临床试验正在进行中。

在所有研究中，在48例不满16岁（28例不满6岁以及20例12至16岁）的经治儿童患者中评估了安全性。共进行了7150次输注，每次输注的剂量中位值为29IU/kg（最小值9IU/kg，最大值：108IU/kg）。

在所有研究中，成人和儿童经治患者使用本品时最常见不良反应（≥10%）有头痛（26%）、关节痛（25%）、发热（21%）和咳嗽（11%）。5%或以上受试者报告的其他不良反应有腹泻（8%）、呕吐（7%）、乏力（7%）和恶心（6%）。

上市后经验

本品上市后报告的不良反应：过敏性反应和疗效不足。因自发报告上述不良反应的人群数量不确定，故尚不能确切评估这些不良反应的发生频率。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者禁用。

本品禁用于已知对制剂的任何成份有超敏反应史的患者和已知对仓鼠蛋白有超敏反应史的患者。

【注意事项】

1. 一般注意事项

2. 超敏反应

3. 中和抗体

4. 抗仓鼠蛋白抗体的形成

5. 实验室监测检查

6. 相容性

7. 强烈建议每次给予本品时记录包装盒上的名称和产品批号，以便在患者与药品批号之间保持关联。

8. 心血管事件

9. 导管相关并发症

10. 钠含量

【药物相互作用】

尚不明确。

【包装】

本品包装内含：

1瓶注射用重组人凝血因子VIII冻干粉；

1支预装4ml0.9%氯化钠稀释液的注射器及推杆；

1个接合器；

1支无菌静脉输液针。

【药物分类】

其他血制品